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本文报道了一种灵活的基于电子学的表皮生物微流控技术，用于临床连续血糖监测，克服了目前可穿戴、不可靠测量的缺点。提出了一种热激活方法来提高透皮组织液(ISF)提取的效率，使低电流密度的提取能够显著降低皮肤刺激。提出了Na+传感器和校正模型来消除个体差异的影响，个体差异会导致提取量的波动。具有3D纳米结构工作电极表面的电化学传感器被设计成能够进行精确的原位葡萄糖测量。提出了一种差分结构来消除被动出汗的影响，被动出汗会导致血糖预测不准确。表皮生物微流体装置的制造，包括柔性电极的形成、纳米材料的改性和酶的固定，完全通过喷墨印刷来实现，从而能够以低成本容易地制造，这有利于实际生产。

连续血糖监测避免了重要血糖变化信息的丢失，对糖尿病的诊断和治疗具有重要意义。特别地，它具有与胰岛素泵协作实现闭环治疗的潜力。目前详细阐述连续血糖监测的公司主要包括德克斯康。由于间质液中的葡萄糖浓度与血液中的葡萄糖浓度密切相关，因此它们能够使用可植入的酶传感器进行微创连续血糖监测，以测量间质液中的葡萄糖浓度。然而，体内固有的生物电容易导致传感器信号漂移，从而显著影响测量精度。此外，几乎不能防止引起异物反应的生物大分子结合。这些固有的缺点使得植入式产品难以在临床上广泛推广。新兴的可穿戴技术，尤其是快速发展的柔性电子器件，为体外血糖监测带来了机遇，有望在实际应用和大规模临床推广中得到应用。目前基于柔性电子技术的血糖预测研究主要集中在汗液分析上。例如，有研究人员试图通过可穿戴设备检测汗液葡萄糖，从而指示血糖。这种方法是无创的。然而，持续的出汗需要额外的刺激，如运动或药物激活。最重要的是，出汗葡萄糖与血液中的葡萄糖没有密切关系。因此，基于汗葡萄糖监测的血糖预测不够可靠，不能应用于临床。Bandodkar等人和陈等人试图通过柔性电极提取ISF，然后原位检测葡萄糖，以实现可佩戴的葡萄糖监测。这个概念大有可为；然而，目前可穿戴设备的有限测量时间和不可靠的血糖预测使得它们难以在临床上使用。临床可佩戴式连续血糖监测的以下问题仍有待解决:(1) 长期ISF提取引起的皮肤刺激，(2) 由于个体差异引起的ISF提取量的波动，(3) 低血糖的精确捕获，以及(4) 被动排汗对血糖监测的影响。

在此，提出了一种灵活的基于电子学的表皮生物微流控技术，以实现连续的血糖监测，克服了目前可穿戴设备的缺点，不可靠的测量，从而满足糖尿病的临床诊断和治疗。为了解决不可靠的检测，提出了热激活法、精确的原位葡萄糖测量法和差分校正法。此外，还对生物微流控器件的制作进行了研究。该装置完全由喷墨印刷的直写技术制造，包括柔性电极的形成、纳米材料的原位改性和酶分子的固定。全印刷工艺使得制造容易，成本低，有利于实际生产。

▲ 上图为柔性表皮生物微流控血糖连续监测装置的设计。(A)拟建装置实际应用照片。(B)集成表皮生物微流控装置的详细结构。(C)制作的柔性葡萄糖检测贴片照片。(D)温控组件的详细结构。(E)葡萄糖检测贴片的详细结构。(F)集成柔性表皮生物微流控装置的工作机理。

开发了一种柔性表皮生物微流控装置，以实现连续血糖监测。如图A所示，该装置可以像创可贴一样紧紧地贴在皮肤表面，以获得血糖浓度变化的信息。柔性装置不会影响人体的正常活动，应用起来非常方便。此外，柔性装置可以随着皮肤的运动而变形，这避免了由装置和皮肤之间的相对运动，从而促进透皮吸收。图1B显示了表皮生物微流体装置的结构，其包括两个部分:温度控制部件和葡萄糖检测贴片。图C显示了制造的葡萄糖检测贴片的照片。图D显示了温度控制组件的结构，它由两条对称的电热丝和两个对称的温度传感器组成。如图B所示，加热线和温度传感器将被连接到离子液体提取电极对的背面，以实现热激活和温度保持。图E为葡萄糖检测贴片的结构，由一个ISF和EE对组成。

▲ 上图为通过热活化提高透皮ISF提取效率。(A)透皮ISF提取机制和表皮生物微流控系统形成示意图。(B)已制造的柔性绝缘导线对的图片。(C)制作的柔性电热丝和温度传感器照片。(D)正常皮肤阻抗随时间变化，有无热激活。(F)有和没有热活化时，离子液体提取率和提取电流密度之间的相关性。(G) 在不同的外加电压下，温度随时间变化。(H)制造传感器和商用传感器的温度测量结果。(I)制作的表皮温控组件运行时温度传感器的温度测试结果。

如图A所示，当提供电场的两个电极被实现为柔性电极时，用于反向离子电渗疗法的柔性电极对(图B)与在弱电场作用下在皮肤内形成的离子传输微通道协作，构成柔性表皮生物微流体。这里，提出了一种热激活方法来促进皮肤渗透性，这反过来增加了透皮ISF提取的效率。这种方法是通过将皮肤局部加热到37℃并保持该温度来实现的。该方法在提取足够的离子强度因子满足葡萄糖监测要求的同时，降低了提取电流密度，缩短了提取时间，从而有效降低了提取过程中对皮肤的刺激。

▲ 上图为柔性表皮电化学葡萄糖传感器的制备及表征。(A)制作的柔性电化学葡萄糖传感器的原型。(B)葡萄糖传感器WE的截面结构，包括柔性聚酰亚胺薄膜衬底。电子转移到检测器的金电极层；石墨烯和铂纳米粒子(PtNPs)的三维纳米结构增强了电子转移速率，提高了灵敏度。（C）金钨表面的场发射扫描电子显微镜图像。(D) 石墨烯/金WE表面的扫描电镜图像。（E）铂纳米粒子/石墨烯/金钨表面的扫描电镜图像。（F）金钨表面的能量色散光谱学。

参考文献：

[1] Z.Pu, X.Zhang, H.Yu, et al. A thermal activated and differential self-calibrated flexible epidermal biomicrofluidic device for wearable accurate blood glucose monitoring [J].Science Advances 2021, 7(5);

DOI：10.1126/sciadv.abd0199

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